La activación de la vía PI3K en cáncer de mama, se asocia con la resistencia a la terapia endocrina y con la progresión de la enfermedad1,2

Entre los diferentes subtipos de cáncer de mama el RH+ es el tipo más común y representa el 65%-75% de todos los casos.3

Tras años de investigación se ha demostrado que existe relación entre la vía del receptor de estrógeno (RE) y PI3K.4

Estos hallazgos han demostrado tener implicaciones significativas para la biología del cáncer de mama y la respuesta a la terapia endocrina, pero también en un potencial tratamiento mediante inhibición de la vía PI3K.4

  • La importancia de la vía PI3K en RH+ en cáncer de mama se destaca por la alta frecuencia de mutaciones somáticas activadoras de PIK3CA, aproximadamente el 40%, en este subconjunto de cáncer de mama.4

Según estudios clínicos, la interferencia reguladora entre PI3K y RH es bidireccional, de manera directa e indirecta, ya que no solo la regulación positiva de RH por inhibición de PI3K media la resistencia a los inhibidores de PI3K, sino que también la activación de la ruta de PI3K se asocia con resistencia de novo y adquirida a las terapias endocrinas.4,5

En este sentido, se ha demostrado que la activación de la vía PI3K media en la resistencia al tratamiento antiestrógeno en pacientes con cáncer de mama RH+:

  • Se ha observado que en células/xenoinjertos de cáncer de mama RH+ resistentes a tamoxifeno o fulvestrant, así como aquellas privadas de estrógenos a largo plazo, exhiben niveles más altos de activación de la señalización de PI3K e hiperactivación de IGF-IR y o InsR.4

Esta relación bidireccional se debe a4 :

  • Si inhibimos PI3K por un lado, cabe destacar la existencia de una pieza clave que es la proteína KMT2D. Mientras la vía PI3K está activa, AKT fosforila KMT2D para atenuar su función, induciendo una pérdida de unión de KMT2D a RE y una supresión de la transcripción dependiente de RE.4
  • Sin embargo, cuando esta vía se inhibe, AKT ya no fosforila KMT2D, lo que induce la activación de la transcripción génica dependiente del RH.4
  • Además, a través de una vía no genómica, el complejo también puede activar la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y la fosfatidilinositol 3- quinasa (PI3K)/AKT para promover el crecimiento celular.3,4
  • Si inhibimos la vía no genómica de los RH, la resistencia a los tratamientos con terapias endocrinas se debe, entre otras explicaciones, a que, como se comentó anteriormente, el 40% de los casos tienen la mutación PIK3CA que promueve la señalización de la vía PI3K.4
  • Además de sus roles de supervivencia y promoción del crecimiento, la vía PI3K interactúa con RE directa e indirectamente.4,5 La fosforilación del RH por la Ser167 desde AKT aumenta la actividad transcripcional del RH inducida por estrógenos, por tamoxifeno e independiente del ligando.6

A parte del mecanismo AKT dependiente de regulación RE a través de la fosforilación de KMT2D, se ha descubierto recientemente que la vía PI3K propaga sus efectos para controlar KMT2D y la función RE a través de la actividad de SGK1, otro efecto posterior de la vía PI3K. Al inhibir PI3Kα, RE activa la transcripción de SGK1 y en consecuencia se elevan los niveles de proteína SGK1. Esto a su vez resulta en la fosforilación de KMT2D, suprimiendo su función, y atenuando la expresión génica dependiente de RE.4

Relación entre la vía del receptor de estrógeno (RE) y PI3K
La mutación en el gen PIK3CA

Adaptado de figura de Vasan et al (referencia 4, pag. X8).

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REFERENCIAS:

  1. Lee JJ, et al. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in breast cancer Cancer Biol Med. 2015 Dec; 12(4):342–354.
  2. Liu P, et al. Targeting the Phosphoinositide 3-kinase Pathway in Cancer Nat Rev Drug Discov 2009;8:627–644;82.
  3. Doudou Huang PIK3CA mutations contribute to fulvestrant resistance in ER-positive breast cancer Am J Transl Res 2019;11(9):6055-6065
  4. Vasan N, et al. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cáncer. Annals of Oncology 30 (Supplement 10): x3–x11, 2019.
  5. Cortes J et al. The next era of treatment for hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: Triplet combination-based endocrine therapies. Cancer Treatment Reviews 61 (2017) 53–6.
  6. Miller TW, et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase and Antiestrogen Resistance in Breast Cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20; 29(33): 4452–4461.