La vía PI3K es la más comúnmente alterada en el cáncer de mama1

La hiperactivación de la vía PI3K en cáncer de mama, se asocia con la resistencia a la terapia endocrina y con la progresión de la enfermedad.1,2

La vía PI3K se activa de manera aberrante en aproximadamente el 70% de los casos de cáncer de mama como resultado de diferentes desencadenantes, como:

  • Una mayor concentración extracelular de factores de crecimiento con la consecuente activación de las mutaciones de genes que codifican RTK u oncogenes posteriores (p. ej., PI3KCA).1,2
  • La pérdida de función o niveles reducidos de PTEN, LKB1 o proteínas supresoras de tumores de polifosfato de inositol 4-fosfatasa tipo II (INPP4B).3
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Una vez activada la señalización de PI3K, la subunidad reguladora p85α libera la subunidad catalítica p110α (codificada por el gen PIK3CA), que fosforila fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) a fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3).3

La mutación en el gen PIK3CA y cáncer de mama
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Por un lado, la acumulación de PIP3 funciona como segundo mensajero para iniciar una señalización que implica la activación directa de AKT o por medio de la PDK1, y en consecuencia la mTORC1, directamente o inhibiendo TSC1/TSC2.3

Las principales consecuencias biológicas de la activación de AKT, que son relevantes para el crecimiento de las células cancerosas, pueden catalogarse de forma general en tres categorías: supervivencia (apoptosis), proliferación (aumento del número de células) y crecimiento (aumento del tamaño de las células).4

Como es sabido, mTORC1 estimula el crecimiento y la proliferación celular al desencadenar el inicio de la traducción de proteínas a través de la fosforilación de 4E-BP y S6 (S6K1 y S6K2).3

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Por otro lado, las subunidades PI3K mutadas (es decir, constitutivamente activas) catalizan la biosíntesis de PIP3 independientemente de la señalización AKT.3

  • Las mutaciones del gen PIK3CA se encuentran en aproximadamente el 40% de los casos de cáncer de mama RH+/HER2- y causan una activación constitutiva de PI3K.3
  • La PI3K constitutivamente activa estimula varios procesos biológicos que conllevan la proliferación de células tumorales, como las vías de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y las vías del receptor de estrógeno α (REα), así como la reprogramación del metabolismo de glucosa y lípidos a través de la activación de AKT y la inhibición de AMPK.3
PI3K y la proliferación de células tumorales

Adaptado con permiso de Vivanco & Sawyers, 2002, y Fruman & Rommel, 2014.

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REFERENCIAS:

  1. Lee JJ, et al. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in breast cancer Cancer Biol Med. 2015 Dec; 12(4):342–354.
  2. Liu P, et al. Targeting the Phosphoinositide 3-kinase Pathway in Cancer. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:627–644;82.
  3. Vernieri C, et al. Everolimus versus alpelisib in advanced hormone receptor-positive HER2- negative breast cancer: targeting different nodes of the PI3K/AKT/mTORC1 pathway with different clinical implications. Breast Cancer Res. 2020; 22: 33.
  4. Vivanco I, Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase-AKT pathway in human cancer. Nature reviews/Cancer. 2002;2:489-501.