La vía PI3K es la vía más comúnmente desregulada en los cánceres humanos1

La vía de señalización Pl3K es una vía de señalización ubicua en las células animales con un papel fundamental en la trasmisión de señales anabólicas iniciadas por receptores de membrana celular.2

La vía PI3K desempeña un papel crucial en la estimulación del metabolismo, el crecimiento, la proliferación y la motilidad de las células tumorales.1

  • Las PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa) incluyen tres clases de quinasas con diferentes propiedades estructurales y funciones biológicas.1
  • Las PI3K de clase I, que incluyen la clase IA (heterodímeros p 110 [p110α, p110β y p110δ] y p85) y las de clase IB (p110γ), son las más comúnmente desreguladas en los cánceres humanos.1,3

PI3K

pi3k-element

Subunidad catalítica

Subunidad reguladora

  • La activación de la vía PI3K puede resultar de:
  • Mayor concentración extracelular de factores de crecimiento que activan los receptores tirosina quinasas (RTK), como pueden ser el receptor IR o el factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1).1 Mutaciones activadoras o sobreexpresión de los RTK, incluidos los miembros de la familia HER para PI3K de clase IA, o receptores acoplados a proteínas G (GPCR) para PI3K de clase IB.1
  • La activación de mutaciones o sobreexpresión de quinasas como las subunidad alpha de PI3K, o la inactivación del homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), el complejo de esclerosis tuberosa 1/2 (TSC1/2), o las proteínas supresoras de tumores de la quinasa hepática B1 (LKB1).1

Una vez activada por las señales ascendentes, la subunidad reguladora PI3K p85α se une a los residuos de fosfotirosina en las proteínas quinasas receptoras o proteínas adaptadoras, como el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1), y libera la subunidad catalítica PI3K p110α (codificada por el gen PIK3CA), que está capacitada para fosforilar el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3).1

Por otra parte, las subunidades PI3K mutadas (es decir, constitutivamente activas) catalizan la biosíntesis del PIP3 independientemente de las señales ascendentes; en particular, las mutaciones en el gen PIK3CA se encuentran en aproximadamente el 40% de los cánceres de mama RH+/HER2- y causan la activación constitutiva del PI3K. Una vez sintetizada, la PIP3 ancla la AKT quinasa de serina/treonina a la membrana plasmática de la célula, donde activa el mTORC1, ya sea directamente o a través de la inhibición del TSC1/TSC2.1

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REFERENCIAS:

  1. Vernieri C, et al. Everolimus versus alpelisib in advanced hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer: targeting different nodes of the PI3K/AKT/mTORC1 pathway with different clinical implications. Breast Cancer Res. 2020; 22: 33.
  2. Mukohara T. PI3K Mutations in Breast Cancer: Prognostic and Therapeutic Implications Breast Cancer. Dove Med Press. 2015; 7:111-123
  3. Lee JJ, et al. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in breast cancer. Cancer Biol Med. 2015 Dec; 12(4):342–354.
  4. Sabine VS, et al. Mutational analysis of Pl3K/AKT signaling pathway in tamoxifen exemestane adjuvant multinational pathology study. J Clin Oncol. 2014; 32(27):2951-8
  5. Thorpe LM, Yuzugullu H, Zhao JJ. Pl3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation and therapeutic targeting. Nat Rev Cancer. 2015; 15(1):7-24.
  6. LoRusso PM. lnhibition of the PI3K/AKT/mTOR pathway in salid tumors. J Clin Oncol. 2016; 34(31):3803-3815.
  7. Aleskandarany MA, et al. PIK3CA expression in invasive breast cancer: a biomarker of poor prognosis. Breast Cancer Res Treat. 2010; 122(1):45-53.
  8. Albanell J, et al. PIK3CA alterations in metastatic breast cancer (mBC. Annals of Oncology. 2019; 30(5):v104-v142